본명은 새뮤얼 랭혼 클레멘스다. 1835년 미주리 주에서 태어나 미시시피 강가의 작은 마을 해니벌에서 소년 시절을 보냈다. 아버지의 죽음으로 집안 형편이 어려워지자 열두 살에 인쇄소 견습공 생활을 시작했고, 1857년에는 미시시피 강의 수로 안내인이 되었다. 1861년에 남북전쟁이 터지자 남군에 들어갔으나 2주 만에 빠져나와, 네바다 주 공무원으로 부임하는 형을 따라 서부로 가는 역마차 여행에 동행했다. 금광을 찾겠다는 일확천금의 꿈에 부풀어 있었지만 실패하고, 언론계로 관심을 돌려 네바다 주와 캘리포니아 주의 신문사에 글을 기고하면서 '마크 트웨인' 이라는 필명을 처음 사용하기 시작했는데, 이는 뱃사람 용어로 강의 안전수역을 나타내는 '두 길 깊이' 를 뜻한다. 1865년 유머 단편 '캘리베러스 군의 명물 뜀뛰는 개구리'를 발표해 일약 범국민적 명사가 되었으며, 1869년에는 유럽과 팔레스타인 성지 여행기 '철부지의 해외여행기'를 출간하여 폭발적인 인기를 끌었고, 1885년 걸작 '허클베리 핀의 모험'을 발표, 작가로서의 최절정기를 맞이했다. 1894년에는 투자 실패와 경영하던 출판사의 도산으로 파산하고 말았지만, 1년간 세계 순회강연을 해서 빚을 청산했다. 1910년 뉴욕에서 일흔다섯의 나이로 타계했다. '미국 현대문학의 아버지'로 불리는 문학적 업적을 이루었을 뿐 아니라, 물질문명과 종교와 전쟁의 부조리를 날카롭게 파헤치고 불의와 제국주의에 맞서 신랄한 비판을 가했다. 미시시피 3부작 '톰 소여의 모험', '허클베리 핀의 모험', '미시시피 강의 추억'과 딸들을 위해 쓴 '왕자와 거지'를 비롯해, 익살 넘치는 여행기 '철부지의 해외여행기', '고난을 넘어', '도보 여행기', '적도를 따라서', 인간과 사회의 부조리를 통렬하게 풍자한 '도금시대', '바보 윌슨의 비극', '아더왕 궁정의 코네티컷 양키', '전쟁을 위한 기도', '인간이란 무엇인가?' 등 많은 작품을 남겼다.