오사카에서 태어나 돗토리현 사카이미나토시에서 자랐다. 제2차 세계대전 때 라바울에서 폭격을 맞고 왼쪽 팔을 잃었다. 전쟁이 끝난 뒤 종이 그림 연극(각 장면이 그려진 그림을 한 장씩 넘기며 이야기꾼이 이야기를 들려주는 형태의 공연) 작가가 되었다가 그 후 대본(대여용) 만화가 유행하면서 만화가로 전향한다. 대표작으로 『게게게의 기타로』, 『캇파 산페이』, 『악마 군』 등이 있으며, 요괴 연구가로서 다수의 요괴도감을 집필하기도 했다. 1965년에 『별책 소년 매거진』에 발표한 『텔레비전 군』으로 제6회 고단샤 아동 만화상을 수상했다. 1991년에는 자수포장(학문 및 예술 등에 공적이 있는 사람에게 정부가 주는 상)을, 2003년에는 욱일 소수장(국가 및 공공에 혁혁한 공을 세운 사람에게 주는 훈장)을 수상했다. 또 같은 해 고향 사카이미나토시에 미즈키 시게루 기념관이 개관했다. 2007년에는 『농농할멈과 나』로 프랑스 앙굴렘 국제 만화 페스티벌에서 최우수상을 수상했고, 2008년에는 『전원 옥쇄하라!』로 앙굴렘 국제 만화 페스티벌 유산상을 수상했다. 2010년에는 문화공로자 표창을 받았고, 2012년 『전원 옥쇄하라!』, 2015 · 2016년 『쇼와 역사』로 미국의 권위 있는 만화상인 아이스너상 최우수 아시아작품상을 3회 수상했다.

일본의 교토세이카 대학교에서 석ㆍ박사 과정을 수료하고, 현재 공주대학교와 경기예술고등학교에서 만화에 관해 가르치면서 다양한 삽화 작업과 일한ㆍ한일 번역 작업에 몰두하고 있다. 번역서로는 『최강 동물왕』, 『최강 동물왕: 멸종동물편』이 있다.