암을 없애는 것과 환자를 살리는 것의 차이 크레타에는 다이달로스가 만든 누구도 빠져나올 수 없는 미궁(迷宮)이 있었다. 미궁은 사람을 잡아먹는 괴물 미노타우로스를 가둬두기 위한 것이었다. 아테네는 크레타에 매년 일곱 명의 소년과 일곱 명의 소녀를 공물로 보냈는데, 미궁 속 미노타우로스에게 바치는 제물이었다. 아테네의 영웅 테세우스는 이 비극을 막으려 크레타로 향한다. 테세우스는 두 가지 문제를 풀어야 했다. 우선 미노타우로스를 해치워야 한다. 테세우스는 이미 여러 괴물을 물리친 경험이 있다. 용기가 있었고, 싸움에 능했다. 그러나 진짜 문제는 다음이다. 살아서 고향 아테네로 돌아가려면, 들어갈 수는 있으나 나올 수 없다는 복잡한 미로에서 빠져나와야 한다. 크레타의 공주 아리아드네는 제물로 바쳐질 아테네 젊은이들 사이에 있던 테세우스를 보고 사랑에 빠진다. 아리아드네는 테세우스에게 칼과 실뭉치를 건넌다. 테세우스는 실을 풀면서 미궁으로 들어가 칼로 미노타우로스를 해치웠다. 그리고 미궁 입구에서부터 풀어놓은 실을 되감으며 미로를 빠져나왔다. 테세우스와 아리아드네는 함께 크레타를 떠나 아테네로 향했다. 사람을 잡아먹는 암과 싸울 때, 우리도 두 가지 문제를 만난다. 우선 암을 없애야 한다. 암과의 싸움에서 용기를 냈던 수많은 환자, 의료진, 그리고 신약개발자들은 성과를 거두었다. 암을 없앴던 경험이 있고, 여러 종류의 치료법도 갖추었다. 그러나 진짜 문제는 다음이다. 암과 싸우는 궁극적인 이유는 암을 없애려는 것이 아니라, 암에 걸린 사람을 살리려는 것이다. 강력한 치료제와 치료법은 암을 없애지만, 그 과정에서 사람을 해치기도 한다. 테세우스에게 미노타우로스를 없앨 수 있는 칼만 있었다면 이야기는 비극으로 끝났을 것이다. 무사히 안전하게 살아나올 실뭉치가 있었기에 이야기는 계속될 수 있었다. 암을 없애는 치료제 신약은 칼이다. 암을 빠르고 쉽게 초기에 찾고(조기진단), 환자에게 최적화된 치료제를 찾고(동반진단), 환자의 사망과 밀접한 관계가 있는 전이를 찾고(전이암진단), 물리학과 공학과 AI를 활용해 암 진단 마커를 찾는 것은(이미징마커) 실뭉치다. 치료제 신약을 개발하는 것과 더불어 ‘진단이라는 신약’이 필요하다. 현장, 과학 그리고 시장 이 책 〈〈진단이라는 신약-조기진단, 동반진단, 전이암진단, 이미징마커〉〉는 현장의 이야기다. 저자 김성민은 2019년 〈〈어떻게 뇌를 고칠 것인가-알츠하이머 병 신약개발을 중심으로〉〉(바이오스펙테이터)라는 책을 냈다. 저자는 알츠하이머 병 치료제 개발을 향해 뛰고 있는 신약개발 현장을 다루었다. 기본이 되는 생명과학과 새롭게 발견한 메커니즘을 논문으로 분석하고, 그동안 진행된 임상시험 데이터를 분석해 한계와 성과를 정리했다. 이를 바탕으로 알츠하이머 병 신약개발에서 앞으로 주목해야 할 개념과 방향에 대한 의견을 냈다. 모두 신약개발 현장에서 벌어지고 있는 과학 이야기다. 〈〈진단이라는 신약-조기진단, 동반진단, 전이암진단, 이미징마커〉〉 또한 개발 현장과 과학에 대한 이야기지만, 하나를 더 보탰다. 시장이다. 바이오 신약개발에 대한 기대는, 이 분야로 돈을 끌어들인다. 코로나19 바이러스가 전 세계 경제를 뒷걸음질치게 하는 2020년 현재도, 바이오 제약 분야로는 돈이 모인다. 오히려 바이러스, 백신, 치료제, 임상시험과 같은 단어들이 자연스럽게 뉴스에 나오는 코로나19 상황이 바이오 제약 분야에 대한 중요성을 널리 알렸다. 그러나 신약개발은 수십 년의 시간과 노력, 천문학적 규모의 개발비, 잦은 실패와 낮은 성공률이라는 고유한 특징이 있다. 이런 조건들은 한국이라는 상황에서는 아직까지 거리가 있다. 한국에서 신약개발의 꿈을 포기하는 것은 이르지만, 한국에서 신약개발이 임박했다는 소문을 듣는 것도 이르다. 다만 암 진단 분야는 다르다. 2020년 현재 기준, 국내외를 통틀어 암 진단 현장에서 사용되고 있거나 주목받는 진단 키트와 진단법 등은 한국적 상황에서 접근할 수 있는 과학과 기술, 자원과 경험이 바탕이 되는 경우가 많다. 이 책 ?진단이라는 신약조기진단, 동반진단, 전이암진단, 이미징마커?에서 다루고 있는, 치료 현장에서 성과를 내고 있으며 시장에서 기대를 받는 암 진단 바이오테크들 가운데는 한국 바이오테크들도 있다. 한국에서는 신약개발을 주도하는 몇몇 국가에만 있는 유무형의 자산이 아직 아쉽고, 연구와 임상 노하우를 쉽게 얻기 어려우며, 천문학적 규모의 자본이 오갈 수 있는 환경이 만들어지고 있는 중이다. 흔히 말하는 암 치료제 신약이 ‘뚝딱’하고 세상에 나오기는 어려운 조건이다. 그러나 암 진단 분야에서는 전 세계적으로 주목하는 개발과 혁신을 이루어낼 수 있다. 조기진단, 동반진단, 전이암진단, 이미징마커 개발은 암 치료를 돕는 것이다. 이미 보편적으로 쓰이고 있는 범용화된 과학이나, 다른 분야에서 한국이 선도하는 기술을 접목할 수 있다. 암 치료 과정의 임상 데이터들이 잘 정리되어 있다는 한국만의 장점을 활용할 수도 있으며, 아이디어와 전략의 재조합으로도 성과를 낼 수 있다. 실제로 X-레이 장비 등 의료영상장비 분야에서 전 세계 점유율이 30%에 이르는 GE헬스케어는 한국의 이미징마커 개발 바이오테크인 한국의 루닛에 먼저 손을 내밀었다. 2020년 8월 기준 시가총액 140억 달러 규모의 이그젝 사이언스(Exact Science)는 개발한 대장암 조기진단 키트 콜로가드(Cologuard)를 개발했다. 그리고 콜로가드에 견줄 수 있는 성능을 지닌 대장암 조기진단 키트를, 한국의 지노믹트리도 개발했다. 이 책은 시장성을 전망하는 데 필요한 과학과 기술에 대한 데이터들을 살펴본다. 조기진단, 동반진단, 전이암진단, 이미징마커 한국의 암 진단 바이오테크들 〈〈진단이라는 신약-조기진단, 동반진단, 전이암진단, 이미징마커〉〉의 각 장은 부제를 따른다. 1장 조기진단은 대장암 조기진단 분야에서 성과를 나타내고 있는 바이오테크인 이그젝 사이언스와 한국 바이오테크인 지노믹트리를 중심으로 이야기가 진행된다. 두 바이오테크 모두 검사 대상자에게 얻은 대변을 시료로, 메틸화 변화를 측정해 대장암을 진단한다. 환자를 일찍 찾아 적은 비용으로 치료하면 치료비 총액을 줄일 수 있고, 무엇보다 환자의 생명을 구할 가능성이 높아진다. 1장에서는 과학과 기술의 측면에서 대장암 조기진단에서 메틸화 변화를 볼 때의 장점을 다루고, 진단 키트 시장에서 중요한 미국의 건강보험 시장을 개괄한다. 보론으로는 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing, NGS) 기술을 활용해 혈액으로 여러 종류 암을 진단하려는 그레일(Grail)의 현황과 전략도 분석한다. 2장 동반진단에서는 암의 변이에 따른 최적화된 치료제를 찾는 바이오테크 파운데이션 메디슨과 가던트헬스를 살펴본다. 동반진단은 암을 세분화할 수 있게 되면서 나온 개념이다. 암은 복잡한 유전자 변이의 결과물이다. 동반진단은 환자에게 얻은 시료를 분석해, 수백 개의 유전자 변이를 찾고, 해당 변이에 적합한 치료제를 찾아내는 것이 목표다. 환자 개인에게 최적화된 암 치료제를 찾아낼 수 있다면, 더 많은 환자를 더 효율적으로 살려낼 수 있을 것이다. 파운데이이션 메디슨과 가던트헬스는 각각 환자에게 얻은 암 조직, 환자의 혈액을 이용해 동반진단을 한다. 3장 전이암진단은 암 환자의 생존에서 결정적인 국면이라고 할 수 있는 전이를 찾아내는 방법에 대한 이야기다. 순환종양세포(circulating tumor cell, CTC)는 원암세포에서 떨어져나와 다른 곳으로 이동해 암을 전이시키는 것으로 알려져 있다. 순환종양세포라는 것이 있다는 점과, 순환종양세포가 암의 전이에 관계할 것이라고 예측한 것은 약 150년 전 일이지만, 실제로 환자에게 일어나는 암의 전이를 막는 데는 역할을 하지 못했다. 순환종양세포의 숫자가 적어 임상 현장에서 활용하기 어려웠기 때문이다. 한국의 바이오테크 싸이토젠은 반도체 생산에 활용되는 기술로 순환종양세포를 찾아내는 방법을 연구하고 있다. 적혈구, 백혈구, 혈소판 등과 순환종양세포의 크기 차이를 이용하는데, 환자의 혈액을 고밀도 미세다공칩에 통과시키면 다른 혈구들은 빠져나가고 순환종양세포가 걸러진다. 4장 이미징마커는 세포 단위에서 벌어지는 변화를 실시간 입체 동영상 수준으로 만들어 보여주는 현미경 기술과, X-레이를 분석해 암 진단에서 오진을 줄이면서 치료제 선택의 정확성은 높일 수 있는 AI 기반 기술을 소개한다. 한국의 바이오테크 토모큐브는 세포 수준의 실시간 변화를 추적할 수 있는 3D 입체 이미징 기술을 개발하고 있고, KAIST 공대생 6명이 시작한 루닛은 사람의 눈으로 확인하기 어려운 암 환자의 X-레이 사진을 분석해 의사의 눈을 돕는 AI 기반 암 진단 소프트웨어를 개발한다. 마지막으로 부록에는 한국에서 암 진단을 연구하고 있는 바이오테크 17곳의 현황을 정리했다. 진단이라는 신약(新藥)이 신약(神藥)이 되기를 바라며 크레타를 떠난 테세우스와 아리아드네는 어떻게 되었을까? 어떤 이유에서인지 둘은 헤어졌다고 한다. 테세우스는 아테네로 돌아가 왕이 되었고, 칼과 실뭉치를 건네 미노타우로스를 없애는 것을 도운 아리아드네는 디오니소스 신과 결혼했다고 한다. 신과 결혼했으니 신의 반열에 오른 셈이다. 진단이라는 신약으로 암이라는 괴물을 없애고, 환자를 살아 돌아오게 만들 수 있다면, 진단이라는 신약도 신의 반열에 오를 수 있지 않을까?

제I장 조기진단-메틸화 바이오마커와 PCR 받지 않는다 11 / 조기진단 16 / 돈과 보험 21 / 미국 23 / 콜로가드 33 / 데이터의 힘 50 / 조기진단 키트=신약의 시장성 53 / 후성유전과 메틸화 55 / 치료제 vs 바이오마커 59 / 지노믹트리 63 / 프레임 전환 71 / 확장성 74 / 비전 77 보론 그레일 84 / NGS vs PCR 88 / 액체생검 다중암 조기진단의 현실적인 접근법 91 제II장 동반진단-파운데이션 메디슨과 가던트헬스 로슈와 파운데이션 메디슨 105 / 비소페포폐암의 세분화 112/ 면역항암제 키트루다와 PD-L1 바이오마커 118 / 액체생검 126 / cfDNA vs ctDNA 130 / 액체생검, 보완재 vs 대체재 131 / 가던트헬스 135 / 표준 요법과 직접(head-to-haed) 비교 임상 139 / Guardant360: 사례 1 142 / Guardant360: 사례 2 143 제III장 전이암진단-순환종양세포 혈액을 떠도는 암세포 151 / 순환종양세포 155 / 씨앗과 토양 가설(the seed and soil hypothesis) 163 / 그럼에도 164 / 프레임 전환 170 / 바이오마커로서 순환종양세포 177 / 가능성 184 / 확장성 1. AXL 발현과 치료제 선택 185 / 확장성 2. PD-L1 액체생검 189 / 확장성 3. 암 전이 조기진단 192 / 미래 193 제IV장 이미징마커-딥러닝과 홀로토모그래피 정확성 1%의 의미 201 / GE헬스케어 207 / 의사를 설득할 수 있는 힘 211 / 디지털 병리학(Digital pathology) 216 / 두 번째 케이스: 종양침윤림프구(TIL) 분류 221 / 하트플로우 224 / 사람의 역할 226 / 현미경의 스펙 228 / 이미징 바이오마커 231 / 홀로토모그래피 233 / 적용 사례 1. 지질방울과 나노 약물 235 / 적용 사례 2. T세포의 면역시냅스 242 / 패혈증, AML, 면역항암제 246 / 이미징 마커를 대하는 자세 251 부록 한국의 암 진단 바이오테크 253

이그젝 사이언스 헤모컬트2 임상시험에서 실패하면서, 모두가 바라보고 있던 DNA 변이 추적에서 벗어나 다른 시선을 갖게 된다. 주류적인 컨셉이었던 암 환자의 DNA 변이를 추적해 조기진단을 하는 대신, 환경적 영향을 받는 메틸화(methylation) 변화를 보기로 한 것이다. 진단키트를 개발할 때 어떤 임상병원과 손을 잡을 것인지는 중요한 문제다. 이그젝 사이언스는 메이요 병원(Mayo Clininc)과 손을 잡았다. 2009년 메이요 병원 임상의였던 데이비드 A. 알퀴스트(David A. Ahlquist)는 콜로가드 개발의 단초가 된, 대장암 조기진단 메틸화 바이오마커 4개에 대한 연구 결과를 〈〈캔서 에피데미올로지(Cancer Epidemiology)〉〉에 발표한다. 알퀴스트는 대장 내시경 진단이 환자에게 불편함을 주는 것에 주목했다. 그는 불편함으로 인해 검사를 받는 환자가 늘지 않는 것을 보고, 새로운 진단법을 개발해야 한다고 생각했다. 그리고 DNA의 메틸화 변화를 활용한 대장암 조기진단이라는 아이디어를 제시했다. _본문 38~39 메틸화 현상을 바이오마커로 활용할 때는 장점이 분명하다. 첫째, 비정상적 메틸화는 암이 생기는 초기 단계부터 보이기 시작해 말기 단계까지 유지된다. 보통 특정 인자는 특정 암 병기 단계에서 각자의 역할을 하는데, 메틸화는 병기 단계와 상관없이 암을 관찰할 수 있는 인자다. 둘째, 정상 조직과 암 조직 사이의 메틸화 패턴에는 뚜렷한 차이가 있다. 암에서만 특이적으로 나타나는 메틸화 패턴을 지정할 수 있다. 이는 진단 바이오마커로 특이도를 높일 수 있는 부분이다. 셋째, 안정성이 높다. 바이오마커로 사용하려면 확인하려는 특징이 일정 기간 유지되어야 한다. 메틸화 패턴을 보기 위한 DNA 샘플은 상온에 며칠, 길게는 몇 달까지 놓아두어도 성질이 그대로 유지된다. 반대로 단백질 샘플은 추출하는 즉시 차갑게 만들어야 한다. 단백질 구조가 깨지고 효소로 잘리는 것을 막으려면 여러 종류의 약물 처리도 필요하다. RNA는 특히 불안정한데, RNA를 꺼내기 위해 세포를 터뜨리는 순간부터 RNA가 깨지기 시작한다. 넷째, 증폭이 쉽다. 혈액에서 DNA를 꺼내 바이오마커가 있는지 확인하려면 먼저 양을 늘려야 한다. DNA는 다른 바이오마커와 달리 체액에 아주 적은 양만 있다고 해도 PCR 기법으로 쉽게 증폭할 수 있다. _본문 62~63 진단은 임상시험의 성공과 실패를 나누는 결정적인 요소이며, 시판 후 약물의 시장 규모를 결정짓는 기준이다. 제약기업은 개발 초기부터 어떤 바이오마커로 동반진단 키트를 개발할 것인지 고민해, 의료 현장에서 처방되기 시작하면서 동시에 동반진단 키트를 승인받는 것이 이상적이다. 바이엘과 록소 온콜로지(LOXO Oncology)의 라로트렉티닙(larotrectinib, LOXO-101)은 ‘매우 드물게 발생하는 NTRK 융합 변이’라는 바이오마커 기반 고형암 대상 항암제다. 임상 데이터가 좋아 2018년 FDA 시판허가를 받았지만, 2020년 현재까지 동반진단 키트가 없어 시장이 확대되지 못하고 있다. _본문 124~126 ‘세포 표면에 발현한 단백질을 마커로, 이를 잡는 항체를 개발한다.’ 생명과학을 연구하거나 신약개발을 연구하는 모두에게 익숙한 프레임이다. 익숙함은 장점이지만 단점이다. 익숙하기 때문에 빠르게 움직일 수 있지만, 익숙하게 풀지 못하는 문제 앞에서는 한계 또한 익숙해진다. 익숙함이 문제를 정확하게 분석하고 들여다보는 것을 방해하는 것이다. 순환종양세포로 전이암을 진단하거나, 암이 전이되는 것을 막으려면 순환종양세포를 찾아내는 것부터 해야 한다고 했다. 문제는 순환종양세포를 찾는 것이지, 순환종양세포 표면에 발현한 단백질을 찾고 이를 잡을 항체를 찾는 것이 아니다. 순환종양세포는 혈액 안에 있는 다른 세포들보다 크다. 백혈구가 8~20μm, 적혈구가 6.2~8.2μm 정도의 크기라면 순환종양세포는 9~24μm 정도다. 그렇다면 체를 곱게 만들어 환자의 혈액을 거르면, 백혈구나 적혈구는 빠져나가고 순환종양세포만 남을 것이다. 차이점은 크기뿐만 아니다. 순환종양세포는 면역세포보다 좀더 딱딱(stiffer)하다. 이외에도 밀도나 전기적 특성, 미세유체(microfluidic) 흐름에서 순환종양세포의 움직임이 가지는 특성 등에 따라 나누는 것도 가능하다. 생명과학적 프레임과는 거리가 있어 보이는 물리적이고 공학적 방식이지만, 직관적이고 정확하다. 물리적 방법이 가지는 장점은 더 있다. 순환종양세포만 살아 있는 상태로 추출할 수 있다면 RNA를 시퀀싱할 수 있다. 항체를 이용해 순환종양세포일 것으로 추정되는 세포를 모은 다음, 다시 항체를 떼어내서 모아놓은 세포에 대한 검사를 해야 한다. 그런데 항체를 떼어내면 세포가 터져버려 RNA 시퀀싱을 할 수 없으니 분석 자체가 불가능하다. _본문 170~174 유방촬영술(mammography)은 유방암 환자를 진단하는 데 가장 많이 쓰이는 방법 가운데 하나다. 문제는 10~30%의 유방암 환자가 정상으로 잘못된 진단을 받는데(false-negative), 치밀유방 조직(dense parenchyma)이 병변을 가리거나 인식/판독 오류 등이 주요 원인이다. 한편 유방촬영술에서 양성 진단을 받고 조직검사를 진행한 환자 가운데 약 28.6%만이 실제 유방암 환자로 확진받는다(2017년 미국 기준). 유방촬영술 이미지 해독이 까다로워 판독자마다 유방암을 찾는 정확도가 차이난다는 문제도 있다. 민감도는 최대 20%까지 차이가 난다고 알려져 있다. 이에 루닛은 유방암 환자를 찾는 유방촬영술 판독 정확도를 높여, 불필요한 검사를 줄이기 위해 AI 기반의 유방암 진단 보조 소프트웨어를 개발했다. _본문 213~214 급성 패혈증의 경우 다발성 장기부전으로 인한 쇼크 때문에 몇 시간만에 환자가 사망할 수도 있다는 점을 고려하면, 진단에 걸리는 시간을 조금이라도 줄이는 것이 환자의 목숨을 구하는 데 결정적일 수 있다. 2018년 발표된 연구결과에 따르면, 2013~2014년 미국의 병원에서 패혈증으로 인한 치사율은 37.4%에 달한다. 여름철 어패류를 먹다가 감염되는 경우가 많은 비브리오 균에 감염되면 치사율이 60%까지 올라간다. 그런데 홀로토모그래피 현미경을 이용하면 각각의 균에 대한 이미지 데이터베이스를 구축해놓을 수 있다. 그리고 패혈증 환자가 들어오면 마찬가지로 혈액을 뽑아 현미경에서 관찰해 어떤 균인지 찾아낼 수 있다. 구체적으로는 혈액 안에 있는 균을 배양하는 과정을 줄여 진단 속도를 빠르게 돕는 컨셉이다. 전 처리 과정 없이 박테리아의 3D 이미지와 함께 부피, 표면적, 질량 등 수치화된 데이터를 얻을 수 있기에 가능한 일이다. _본문 247